Dua setengah tahun telah berlalu sejak insiden Lost July, sebuah bencana yang menghancurkan seluruh kota dan menimbulkan kegemparan di seluruh dunia. Di planet gurun No Man's Land, Vash the Stampede, seorang penembak jitu yang bersumpah tidak akan pernah mengambil nyawa, menghadapi pertarungan terakhirnya dengan saudaranya, Millions Knives, yang menginginkan kehancuran total umat manusia. Saat nasib mereka bertabrakan, pertempuran yang akan menentukan masa depan umat manusia dan planet ini pun dimulai.